La luz de sincrotrón demuestra la eficacia de dos fármacos contra la enfermedad del sueño

La luz de sincrotrón demuestra la eficacia de dos fármacos  contra la enfermedad del sueño

Detalle que muestra el solc estrecho del ADN y el fármaco FR60 perfectamente ubicado. La nube de electrones perfila y localiza cada átomo como resultado del análisis de los datos obtenidos en la línea XALOC del Sincotrón ALBA

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Un equipo liderado por investigadores de la UPC ha desvelado el mecanismo de acción de los fármacos FR60 y JNI18, que curan el 100% de los ratones con enfermedad del sueño o tripanosomiasis africana. Mediante el Sincrotrón ALBA, han visualizado con la luz de sincrotrón cómo los fármacos se enganchan perfectamente al ADN del parásito que causa la enfermedad, el Trypanosoma brucei, y concluyen que los compuestos son potenciales tratamientos efectivos contra la enfermedad del sueño, que amenaza a más de 55 millones de personas en África Subsahariana.

15/11/2017

El objetivo del grupo de investigación – formado por científicos de la Universitat Politècnica de Catalunya (UPC), del Consejo Superior de Investigaciones Científicas y la Universidad de Glasgow – era comprobar la eficacia de dos nuevos compuestos químicos (FR60 y JNI18) para combatir el parásito Trypanosoma brucei, causante de la tripanosomiasis africana o enfermedad del sueño. Asimismo, también perseguían desvelar el mecanismo de acción de estos compuestos, para diseñar posteriormente nuevos fármacos tripanocidas. Después de diferentes análisis y técnicas, entre las cuales la difracción de rayos X en el Sincrotrón ALBA que permite determinar la estructura de las moléculas, han podido demostrar que los compuestos bloquean un tipo de ADN que solamente tienen los tripanosomas: el cinetoplasto. La clave es que los fármacos se adhieren a la doble cadena del ADN e impiden su interacción con proteínas que son esenciales para su supervivencia. Según Lourdes Campos, responsable del grupo de investigación en Cristalografía, Estructura y Función de Macromoléculas Biológicas (MACROM) de la UPC, “observamos que estos fármacos pueden desplazar proteínas presentes en el cinetoplasto, ocupar su lugar e impedir el normal funcionamiento del mismo y del parásito”. Pasadas 24 horas de la unión del fármaco con el ADN, el cinetoplasto está muy afectado: se desintegra o se aglomera. Con su destrucción, el parásito no puede reproducirse y al cabo de 4-5 días muere. De esta forma, los fármacos demuestran ser eficaces contra la enfermedad del sueño, tanto la forma crónica como la aguda además de otra variedad que afecta al ganado en África, donde provoca muchos daños económicos.

Un largo casting para encontrar el mejor medicamento
Esta investigación ha sido un trabajo en equipo entre varios centros de investigación internacionales. Primero, el Instituto de Química Médica (IQM-CSIC) diseñó y sintetizó nuevos fármacos candidatos. En la Universidad de Glasgow, en el College of Medical, Veterinary and Life Sciences y el Wellcome Centre for Molecular Parasitology, se llevaron a cabo las primeras pruebas con cultivos: probaron cómo sobrevivían los parásitos frente los fármacos para seleccionar los más letales. Finalmente, con los dos compuestos que dieron mejor resultado, el grupo MACROM de la UPC ha obtenido cristales perfectos de los conjuntos ADN-fármaco FR60 y ADN-fármaco JNI18. Estos cristales han sido analizados en el Sincrotrón ALBA en la línea de luz XALOC. Mediante la difracción, han visualizado como es la estructura 3D de este complejo. Con la gran resolución que les permite la técnica se ha podido ver con todo detalle (a nivel de enlaces entre átomos) cómo el fármaco interacciona con el ADN. Los resultados se han publicado en la base de datos de acceso público PDB (Protein Data Bank). Se confirma que la diana de los fármacos es el ADN del cinetoplasto: se ve claramente cómo los fármacos cubren la hendidura menor de la doble hélice de ADN. Esta y otras pruebas realizadas en Glasgow y también en Suiza, en el Swiss Tropical and Public Health Institute (STPH), “permiten afirmar que estos fármacos pueden curar en ratones la tripanosomiasis al 100%” concluye la Dra. Campos.

El artículo, publicado en la revista Nucleic Acid Research – de un elevado impacto en este campo – ha sido seleccionado entre sus destacados por la Sociedad Española de Biofísica.

La tripanosomiasis o enfermedad del sueño: una enfermedad tropical olvidada
Al igual que muchas otras enfermedades tropicales, la enfermedad del sueño es una patología con muy poca atención por la industria farmacéutica. La picadura de la mosca tsé-tsé es la que introduce el parásito en la sangre de las víctimas y si la infección no se trata tiene un desenlace casi siempre fatal. Actualmente, la enfermedad del sueño amenaza unos 55 millones de personas repartidas por 36 países del África Subsahariana. Muchas de las poblaciones afectadas viven en zonas remotas con poco acceso a servicios sanitarios adecuados, cosa que complica el diagnóstico y tratamiento de los casos en estas áreas más pobres. Los fármacos actuales son tóxicos y a veces ineficaces debido a la aparición de resistencias; por este motivo, es tan necesario encontrar medicamentos nuevos y seguros. Los dos fármacos no se han patentado con tal de facilitar ser estudiados por todos los laboratorios interesados y, tras la posterior aprobación por la Agencia Europea del Medicamento, puedan ser distribuidos a muy bajo coste entre la población necesitada.

No es la primera vez que el equipo de la UPC de Lourdes Campos, el IQM-CSIC y la Universidad de Glasgow investigan una enfermedad tropical. Hace 3 años ya demostraron la eficacia de un medicamento (el CD27) contra la malaria usando la misma técnica del Sincrotrón ALBA. De hecho, los presentes FR60 y JNI18 son derivados del fármaco para la malaria. Precisamente, gracias a conocer previamente la estructura del CD27, se han podido sintetizar estos dos nuevos fármacos. En palabras de la Dra. Campos “estudiamos las enfermedades desatendidas justamente por eso, porque hay muy poco trabajo hecho. Las farmacéuticas no lo hacen porque al ir dirigido a poblaciones desfavorecidas quizá no es rentable, pensando como empresa. Así que los laboratorios académicos buscamos nuevos medicamentos. Es un campo en el que hay mucho por hacer.”
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Lourdes Campos (a la derecha), con dos investigadores más del proyecto

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El parásito Trypanosoma brucei (fotografía cedida por el Dr. Leandro Lemgruber, colaborador del estudio)

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Estructura 3D obtenida en XALOC. Se observa el DNA del cinetoplasto con 3 moléculas de fármaco perfectamente unidas (en azul, rosa y verde fluorescente)

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